Il Palazzo dell'Opera del Duomo, posto a delimitare il lato Ovest della Piazza del Duomo è la sede storica dell'Ente tuttora funzionante; ospita la Presidenza, gli Uffici Amministrativi, l'Archivio Storico e la Biblioteca, una sala conferenze.
L'edificio si compone di due corpi di fabbrica; uno, più antico, addossato al palazzo Palazzi (poi Saracinelli, ora Crespi), l'altro, di costruzione moderna, attiguo all'ex Ospedale di S. Maria della Stella; i due corpi, al pianterreno, sono separati da una strada pubblica, il vicolo dei Dolci.
La facciata a tre ordini, con la sua impostazione simmetrica conferisce unità alle due parti del palazzo e trova il suo punto di focalizzazione e di raccordo nella loggia centrale al primo piano.
Le prime attestazioni della residenza del Camerlengo dell'Opera risalgono al 1356, anno in cui si avvia la sistemazione della piazza del Duomo, condizionata, come tutti i fabbricati intorno, dalla presenza del grande cantiere del Duomo. Vengono utilizzati come sede della Fabbrica alcuni edifici risparmiati dalle demolizioni effettuate nella zona detta del Migliarino, compresa tra la parte meridionale della rupe e l'attuale via Maitani, per l'ampliamento dell'area antistante la cattedrale.
E' tra il XVI ed il XVII secolo che la casa dell'Opera assume la fisionomia di un vero e proprio palazzo ed anche in questo caso, la trasformazione è legata alla riquadratura della piazza del Duomo, stabilita nel 1556, che assumerà come termine di confine il sedile in pietra tutt'ora esistente alla base della facciata del palazzo dell'Opera. Testimonianza di una fase avanzata del barocco orvietano sono, invece, il portale fiorito, con gli ornati a cartoccio, e le cornici delle finestre, opere in travertino del 1623; allo stesso periodo risalgono le due epigrafi in onore dei papi Martino V e Leone X, fatte incidere sulla facciata e all'ingresso del palazzo dal camerlengo Filidio Marabottini, a sottilineare l'autonomia dell'Opera.
Dopo quelli barocchi, per avere altri interventi significativi alla sede dell'Opera si deve attendere il progetto di restauro eseguito dall'architetto Virginio Vespignani (1857), che prevede l'ampliamento verso sud del palazzo, a partire dal vicolo dei Dolci (già del Migliarino) per un volume pari quello già esistente, ed una facciata unitaria, caratterizzata da finestre ornate con mensole e frontoni di stile neoclassico in stucco al primo piano e da un ordine superiore in cui finestre quadrate, più piccole, si alternano a ritratti di pontefici a mosaico (mai eseguiti). Nel progetto, grande importanza assume la loggia centrale, chiusa da due colonne di granito orientale bianco