Nata per serbare la perpetua memoria del Miracolo Eucaristico di Bolsena (1263) custodendo degnamente la reliquia del Sacro lino, la Cappella del SS.mo Corporale rappresenta, con l'intero schema decorativo, un atto di riverenza verso il Corpo di Cristo e la piena affermazione del culto eucaristico ad Orvieto nel tardo Medioevo.
I Soprastanti dell'Opera deliberarono la costruzione della Cappella nel 1350, scegliendo la testata nord del transetto; il nuovo ambiente, a pianta trapezoidale, fu innalzato sopra gli speroni e gli archi rampanti del Maitani e completato nel 1356 ca.
La decorazione pittorica iniziò l'anno successivo e fu affidata al maestro orvietano Ugolino di Prete Ilario, tra i primi pittori attivi nel Duomo, il quale, successivamente, affrescò le pareti della tribuna (1370-84).
Insieme ai suoi aiuti (fra' Giovanni di Buccio Leonardelli, Petrucciolo di Marco, Domenico di Meo, Antonio di Andreuccio e Pietro di Puccio), i quali ebbero probabilmente un ruolo piuttosto limitato, visto che l'unica firma presente è quella di Ugolino, il maestro avviò il ciclo pittorico dalle volte, traendo sicuramente ispirazione, per l'impianto compositivo delle scene e per i soggetti della parete di destra, dagli smalti del Reliquiario, che dal 1338 conservava il Corporale.
Terminati i lavori l'otto giugno del 1364, come precisato allo stesso Ugolino nella sua "sottoscrizione" posta sulla parete dietro l'altare, stando alle notizie del Fumi, si aprì per gli affreschi della Cappella una nuova e brevissima stagione tra il 1494-5, quando gli artisti Crisostomo da Orvieto, Giulio di Nicola orafo, fra' Tommaso da Cortona e Jacomo da Bologna intervennero nella parete più vicina all'ingresso, forse tralasciata o non completata da Ugolino, oppure in cattivo stato di conservazione.